临床试验方案修订对临床试验结果和花费的影响

药理学试验可行性是保证药理学试验顺利有序卓有成效的先决条件，其一经制订并批准就应该规范分派。在理论上的药理学试验卓有成效过程之中，有时对药理学试验可行性确有确实卓有成效修改。但是，如果修改不够谨慎的话，就可能严重影响到试验结果、试验间隔和试验经费。

长久以来，对于制剂新公司和CRO新公司而言，因药理学试验可行性的修改而致使的计划外的拖延、之中断和节省都是太大的考验。尽管拥有规范和深退的内部审查和批准系统设计，大多仅定稿的可行性还是可能会修改多次，比如说是III期研究工作。

加拿大塔夫茨药物合作开发研究工作之中心(Tufts CSDD)与15家大之中型制剂新公司和CRO新公司合作，搜集2010至2013年间836个I期-IIIb期或IV期的全球药理学试验可行性，并对除此以外该的984次可行性修改卓有成效量化，以了解如何管理和减低计划外的大量节省，以及对已定稿可行性要用关键扭转而致使的研究工作拖延情形。具体见表1。

研究工作只量化了全面性的、全球性的可行性修改。即在全球范围内、经过理事可能会或者监管机构批准后，还无需内部批准的才能实施的修改。只能局限于某个国家政府的修改被回避之外。

策划这项研究工作的新公司以外有艾伯维、Alexion、安进、安斯子安、百健、百时美施贵宝、搜索者雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试验可行性之中，有57%经历了至少一次的全面性修改，千分之每个可行性有2.1次全面性修改，其之中31个可行性修改次仅超过5次。另外，I期、II期和III期可行性的千分之修改次仅分别是2.2、2.3和1.9次。

所有全面性修改之中，2015年仅据为45%被策划的新公司视为“大多”或“无论如何”可以避免的。可以避免的修改以外：可行性设计缺陷、叙述前后不一致以及退组标准不可行。这类修改在2010年的研究工作可行性之中分之一为33%。另外，每3个全面性修改之中就有1个被定义为“无论如何必然”，以外生产上的变化和监管机构敦促的修改。见表2。

全面性修改大多仅牵涉到在退组收尾(62%)，其之中23%牵涉到在首名受试者第一次药物前。15%的全面性修改牵涉到在停止退组后。就修改发起者人而言，74%由申办方发起者，20%是因为监管机构的敦促而卓有成效的，另外有6%是由于主要研究工笔记的原因。

修改使得研究工作时长延至，整体研究工作持续时长和药物间隔分别千分之减低了18%和64%。千分之来看，与没有修改可行性的研究工作相比，牵涉到至少1次全面性修改的研究工作持续时长要长3个月(580天vs 490天)。

从价格来看，修改后的研究工作可行性举例来说比未修改前理论上审核和退组病变仅明显减低。另外，全面性修改的实施无需节省价格，II期和III期可行性的1次修改所涉及到的理论上上经费之中位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

全面性修改既可能会对审核和退组持久积极的作用，但也可能会造成更为长的药物间隔和极高的经费。本研究工作显示，一个典型的修改可能会减低65天的研究工作间隔(之中位值)。减低的时长里，46%用于分派所无需的扭转。而总时长表的43%与获得高管层以及理事可能会批准相研究工作结果显示，III期研究工作的一项全面性修改的价格的之中位值是53.5万美元，比在此之前预期的要高。这个仅字只能反映理论上上价格，而且因为策划调查的新公司只量化报告了大多价格，这个仅字并不完整。修改可行性致使的最高的理论上上价格是变更为供应该商合同以及额外缴付给理事可能会的经费。而因此减低的间接价格毕竟远高于理论上上价格。据推估成功合作开发一个有效成分的经费(理论上上价格再加与药理学合作开发的所需和设施相关的价格)，实施一项III期研究工作可行性的全面性修改致使的间接价格的总仅比理论上上价格高3-4倍。

可行性修改延至了药理学研究工作持续的时长，最小的代价是拖延了市场上应该用新治疗方法和那些无需取得这些药品的病变的时长。很多新公司都仍未意识到，应该减低大量修改可行性的情形牵涉到。

要减低避免的可行性修改，要对河段的生产计划和可行性设计过程卓有成效不可或缺的改进型。目前越来越多的新公司换用预测性的量化，以在中期决策收尾想方设法减低可行性修改频率。针对可行性修改卓有成效早先研究工作，以外指标可行性修改分派对时长严重影响，对研究工作之中心分派生产成本颗粒度量化，以及了解策划研究工作的受试者的经验。

当前的药物合作开发处于极高的危险性、更为低的生产成本和极高的投资环境之中，减低可避免的可行性修改，可以节省时长和经费，意味着海洋资源的重新分配，并促成研究工作极高效的分派。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，笔记：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 程式码：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

出处转载于《International药品检查动态研究工作》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5